学科交叉与融合是推动前沿科技发展的动力
我们人体细胞的生长、分化、代谢及病变等生物过程都受到相关蛋白质机器的调控，为了监视细胞内蛋白质等生物大分子的这些动态变化，科学家设计了生物正交反应，用以原位标记、监测和调控蛋白质的功能，从而更好地解析影响我们细胞生理或病理变化的生命过程。在2022年首都前沿学术成果报告会（化学生物学领域）上，科协频道、《科研成果与传播》杂志对北京大学化学与分子工程学院陈鹏教授就生物正交化学反应的开发及在交叉学科中的应用等话题进行了专访。
陈鹏
北京大学化学与分子工程学院教授、化学生物学系主任，北大清华生命科学联合中心高级研究员， ACS Chemical Biology执行主编。长期从事化学生物学研究，聚焦活细胞化学反应的开发与应用，开拓了生物正交反应新方向。曾获首届科学探索奖、国家自然科学奖二等奖、国际生物无机化学会早期职业奖等，其研究成果“Time-resolved protein activation by proximal decaging in living systems”入选2021年度首都前沿学术成果（化学生物学）。
活细胞中的蛋白质化学
传统的化学反应一般在实验室的烧杯、试管中进行，而生物正交反应的“阵地”则是活细胞内部。其中，“正交”指的是该反应与细胞内已有的反应相互独立、互不干扰，简单来说，这是一种可以在不干扰生物自身生化反应的前提下进行的化学反应。为了保证化学反应在活细胞中的正交性，参与反应的官能团通常不存在于细胞中，为满足生物正交反应的“苛刻”要求，化学生物学家设计了一系列的策略，比如发生在缺电子双烯体和富电子亲双烯体之间的[4+2]环加成反应，也被称为逆电子需求的狄尔斯-阿尔德反应（IEDDA），由于其生物兼容性好、反应专一性高、反应速率快等优点逐渐成为最受关注的生物正交化学反应之一。
陈鹏课题组首次将IEDDA反应用于活细胞体内蛋白质酶的激活。“目前我们主要在推进如何利用化学反应来研究活细胞中生物大分子的性质、功能、相互作用等。在这一大背景下，生物正交反应策略需要重点解决两类问题，第一类来源于生命科学，也就是了解活细胞中的生物大分子，比如蛋白质的功能、活性如何受到时间/空间的调控，以期揭示蛋白质如何影响生命过程以及其异常变化如何引发疾病的机理。第二类则面向医学领域，将我们所了解的反应机制以及开发的工具应用于疾病的诊断和治疗，尤其是肿瘤免疫治疗领域，目前还有很多科学问题没有研究清楚，很多目标未能实现，我们希望通过生物正交反应及相关技术对免疫治疗这个大领域有所推动。”陈鹏说。
探索基础科研的应用场景
对于从事化学生物的研究人员来说，主要在关注两件事：第一是开发研究生物学机制的新技术新方法，比如小分子探针、化学反应工具等；第二是利用这些工具去解决生命科学、医学等领域的问题。
第一件事主要依靠自身的研究方向和学术思路，并在从事基础研究的过程中形成自己独特的视角；而第二件事可能需要一些契机——当基础研究中一部分技术或工具逐渐成形的时候正好又可以促进某个领域的新发现或新突破，也就是说，一方有技术、有工具，另一方有需求、有问题，这时候两者进行有效整合，有望能发展出一条成果转化之路，但这条路的前提来源于跨学科的交叉与融合。
在单个学科取得成果固然可喜，但多学科交叉交流更为重要。“尤其是在遇到一些前沿的、尚未探索的‘无人区’，闭门造车难以想到问题的解决方案，只有通过不同学科的深入交流与碰撞，才有望获得新的灵感。”陈鹏说。
沿着这一思路，陈鹏课题组希望将之前发展的生物正交反应进一步应用于来自临床病人的样品研究。陈鹏介绍：“我们通过发展‘共价’化学抗体，可以对细胞表面的重要膜蛋白进行‘靶向降解’。比如在进行肿瘤免疫治疗时，癌细胞会有一个阻止免疫细胞识别和杀伤的重要分子-免疫检查点蛋白PDL1。我们的方法是将这个蛋白通过降解的方式实现原位‘擦除’，这样癌细胞就缺少了一层‘保护罩’，免疫细胞就可以被激活而杀死癌细胞。通过这样的应用，我们希望将适用于活细胞上的化学反应逐渐应用到病人体内的癌细胞上，突破现有免疫治疗的技术瓶颈。总之，希望通过从基础研究到实际应用的贯通，将工作推进到实验室之外的大众健康领域，产生应用价值。”
以解决科学问题为导向的学生培养模式
提及学生的培养，陈鹏认为需要让他们能够精于某个方向，同时还能有更广阔的视野，以高水平的科学研究带动一流的学生培养。陈鹏说：“在培养环节，我们会注重让学生去主动提出未来研究计划，在选题等方面带有一定的自身主导性，并通过相关领域最前沿的成果和进展对他们进行启发，让他们学会独立思考、提出科学问题和解决方法，从实际问题出发反推应该采取什么样的研究路径。”
