张礼和院士：核酸药物研究先行者
科技是国家强盛之基，创新是民族进步之魂。习近平总书记曾强调：“当今世界，谁牵住了科技创新这个‘牛鼻子’，谁走好了科技创新这步先手棋，谁就能占领先机、赢得优势。”科协频道、《科研成果与传播》杂志就核酸药物研发、药学学科发展等话题采访了中国科学院院士、北京大学药学院教授、天然药物及仿生药物国家重点实验室学术委员会名誉主任张礼和。
张礼和
中国科学院院士、北京大学药学院教授、天然药物及仿生药物国家重点实验室学术委员会名誉主任。张礼和主要从事核酸化学及抗肿瘤、抗病毒药物方面的研究。共发表论文200多篇；获得中国专利3项。曾获日本Hoshi University名誉博士学位（1990年）；美国密苏里－堪萨斯大学Edgar-Snow Professorship（1992年）；何梁、何利科技进步奖（1999年）；国际药联（FIP）Millennium Pharmaceutical Scientists Award (San Francisco，USA)（2000年）；国家自然科学二等奖（2004年，2014年）等。兼任国务院学位委员会学科评议组药学学科召集人；中国药学会副理事长；IUPAC, Organic & Biomolecular Chemistry委员会委员 （Titular Member）；英国皇家化学会高级会员（FRSC）亚洲药化学会主席（1998-1999）及“Organic & Biomolecular Chemistry”“ChemMedChem”“Medicinal Research Review”和 “Current Topics of Medicinal Chemistry”编委；European Journal of Medicinal Chemistry副主编，《中国药物化学》杂志主编，《高等学校化学学报》副主编等职。
科协频道对话张礼和院士（北京药理学会推荐专家）
多学科合作推动化学生物学发展
癌症是威胁人类健康的头号“杀手”，千百年来，人们一直对它束手无策。直到20世纪50年代，DNA双螺旋结构的提出开拓了分子生物学的研究领域，也为抗肿瘤药物提供了全新的研究思路，推动了核酸化学研究进入高速发展时期。随着科技的不断进步，化学家逐渐开始从分子层面认识肿瘤细胞。
从科学发展的总趋势来看，人们对药物的研究也是一个逐步深入和发展的过程，比如很早以前欧洲就开始知道鸦片能够镇痛，但是鸦片为什么能起到镇痛效果？很多人都猜想鸦片里面可能有一种有效成分起到了镇痛的作用，但是如何提取并获得这种有效成分却是难倒了很多人。直到德国有位名叫史透纳（Friedrich-Serturner）的药剂师助理，第一次从罂粟果中提取出了鸦片里的止痛的活性成分——吗啡。人们再用吗啡进行神经药理学方面的研究，发现了吗啡引起镇痛作用的一系列受体，神经科学的不断发展，逐渐形成了比较完整的脑神经科学。
备受启发的科学家发现部分有机化合物可以发展成药，有些则可以用于研究更具深度的生命科学问题。在生命科学的研究过程中，多学科的融合大大推动了科学的发展，使新的研究领域不断出现。今天，化学家在分子的层面上用化学的思路和方法研究生命现象和生命过程，为生命科学的研究创造了新的技术和理论，从而形成了一个新兴的学科——化学生物学。化学生物学主要是使用小分子作为工具通过干扰或调节蛋白质，核酸等生物大分子的功能，解决生物学中的一些问题，最终的目标是为解决生物学问题提供一个新的非传统的方法和策略。
张礼和院士就是我国这一新兴学科的带头人，多年来，他一直致力于药物化学研究，并在核酸药物的研究方面做出了重要发现。他带领全实验室人员致力于化学与生物学的结合，并开展与细胞生物学和分子药理学的合作研究。通过竞争他争取到了国家“863”“973”以及国家自然科学基金的资助，在非放射标记核酸探针研究、以核酸为靶的药物研究以及内源性环核苷酸类信使分子研究等方面深入探索。经过多年的努力，张礼和的课题组逐渐成了在核酸化学和抗肿瘤、抗病毒的研究中有一定影响的团队。
在张礼和看来，中药作为我国的瑰宝，种类繁多，并且在预防和治疗疾病方面有着独特的作用，因此该领域的研究很可能取得重要成果。中草药里有效成分较多，部分有效成分可以发展成药，部分有效成分无法成药，这些有效成分可能成为解开中药作用之谜的“钥匙”。在国家自然科学基金委员会资助的化学生物学重大研究计划中，中药研究可以把这种工具性质的有效成分定义为“化学探针”，以它作为工具，来研究信号传导过程里的重要通路，另外用它们来“垂钓”与其相互作用的蛋白，这项化学、生命科学交叉融合的重大研究计划，已经在以后的中药研究中产生了重要影响。
张礼和指出，药物学家在研究新药时需要通过各种模型和方法去筛选评价，在一系列的药物安全性研究和临床研究后才能成药，因此研究出一种新的低毒并且有效可控的药是一个漫长且艰辛的过程，只有提高自主创新能力，才能从根本上解决我国药物研究 “从大到强”的问题。
基础研究是科技创新的基石
目前，通过国家重大专项的支持，我国药物研究已取得较大进步，尤其是药企和相关产业部门，如今已经成为我国制药产业发展的主力军。但目前仍存在一些问题，比如我国在源头创新方面的药物相对较少，因此在科研创新方面，我们还有很长的路要走。
“我国的企业要看准国际新药研究的发展趋势，国外尚未开始、刚开始研究的领域，比如核酸药物。要想真正地做到国际领先，需要抢先进行‘从0到1’的突破。我国应该支持和培养一些小的科创企业，持续增强自主创新能力。无论是高校还是科研院所，当发现了一个新方向后，需要数年甚至数十年的坚持。正是这些科研人员‘十年磨一剑’的精神，我国科学技术水平才能持续提高和健康发展。由于基础研究的成果不能马上得到应用，很少有企业热衷于资助基础研究。比如我们刚开始做核酸药物的时候，核酸药物在国际上的前景其实并不明朗，很多人认为它没有成药性。但过去十几年里，它的成药性问题已经得到解决，从2016年以来，每年有新的核酸药物上市，目前成为投资人的一个重要投资方向。所以像这种风险较大，但非常有前景的研究方向，我们国家应该给予这些从事基础研究的科学家更多支持，让他们可以真正安心、长期坚持所研究的课题。”张礼和坦言。
推进药医工交叉融合，
塑造多学科协调发展优势
张礼和回国后，发现我国药学学科的基础并不牢固，大家对新药的研究还停留在化学家提供化合物，药理学家就是筛选和安全评价的阶段，所以张礼和强调要打好基础，除了化学，还要加强生物学、医学的基础。
在北京大学药学院任教期间，张礼和亲自为研究生开设了“有机合成”“高等有机化学”“核酸化学”等课程，并经常给学生讲授药学和化学、生物学的最新进展、前沿科学。在他看来，药学作为一个综合性学科，结合了生物学（细胞生物学、分子生物学）、计算机科学、智能药物设计等知识，因此药学教育也应该是多学科综合教育，并且对研究人员的要求较高。
“大家都在谈药物靶点，但药物靶点的发现需要药学家做很多细致的工作，如要评价该靶点是否真正关系到疾病的发生发展，能否从该靶点发展出治疗药物。同时，药物有效性的研究工作也离不开生物学家与临床医生的配合，去研究该靶点在临床上的应用。因此新药靶点研究应该紧扣住生物学、医学前沿发展，并使用相关实验的和辅助手段（如计算机技术）来对靶点进行鉴定。”张礼和说。
近年来备受人们关注的KRAS基因抑制剂，过去人们普遍认为KRAS基因是不可能成为药靶的，KRAS基因突变被认为是非小细胞肺癌患者的不良预后因素。KRAS之所以难以成为药靶，一是因其蛋白分子较小，表面相对平滑，难以找到小分子药物结合的位点。二是因为KRAS对核苷酸GTP亲和力极强，药物很难与GTP竞争，难以结合KRAS蛋白并抑制其活性。在过去三十余年的研究中，靶向KRAS的药物研究一直没有取得突破性的研究，直到2019年，安进公司靶向KRAS G12C基因突变的抑制剂AMG510（Sotorasib）数据披露，打破了KRAS靶点无药可用的局面，此后更多靶向KRAS的新药项目投入了研发。
“我认为青年科研工作者应该开拓思路，不要故步自封。对相关领域其他学者的学术方向应该多加了解，打开自己的思路和眼界。学术会议就是一个非常好的交流和探讨平台，当我参加学术会议时，我一定会从头坐到尾，聆听其他人的报告，就像经历一段旅程，或是看了一本好书，是报告人将自己的科研工作与成果进行了归纳总结，因此我经常推荐学生去参加与自己领域相关的学术会议。一定要打破僵化的思想、思维方法，让不可能变为可能，这样我们才能实现‘从0到1’的突破。”张礼和说。
由北京药理学会主办、北京科技社团服务中心、北京市科技教育中心（北京市科协党校）支持的“讲科学家故事 弘扬科学家精神”宣讲会。
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