神经科学视角 | 阿尔兹海默病——“播”“tau”滚滚
原创 李冠贤、张洪峰
是否记得张艺谋执导的电影《归来》，婉瑜等了焉识一生，而焉识却只能以陌生人的身份陪她到最后。或许患有阿尔兹海默病的冯婉瑜是幸运的，她逃离了现实的残酷，活在记忆深处，余生只有昔日的陆焉识。然而，对陆焉识来讲又何尝不是另一种煎熬：你我都在，只是我认识你，你却不知我是谁。
现实世界，被前苏联媒体戏称为“铁娘子”的英国前首相撒切尔夫人，是近代以来世界上有名的政治家之一。她的十一年执政生涯对英国经济、文化等领域的变革影响深远。然而就是这样一位执着、坚韧、刚强的女首相，却因中风和罹患阿尔茨海默病而晚景凄凉。
图一：电影《归来》海报（左）和晚年的撒切尔夫人（右）
漫漫人生，终成一默。阿尔兹海默病犹如一块记忆的橡皮擦，擦去你对这个世界的点滴回忆。英国著名幻想小说家特里·普拉切特这样描述阿尔兹海默病：“就像是在公园散步，只是患上阿尔兹海默症后，我的公园总是在变。”
文学作品、电影艺术让阿尔兹海默病带上了浪漫色彩，但在医疗领域，人类从未放弃与其作斗争。阿尔兹海默病由德国精神学家与病理学家阿洛伊斯•阿尔兹海默（Alois Alzheimer）在1906年首次报道，他将此病描述为“保留信息能力严重受损”，后来人以他的姓氏来命名这种疾病。
世界卫生组织资料显示，全球约有4750万阿尔兹海默病患者，据不完全统计，中国阿尔兹海默病患者人数居世界首位，目前已经超过1000万。其中，55岁以上人群患病率接近3%，65岁以上是5%，70岁以上是10%，80岁以上是30%，85岁以上则高达40%。在60岁以上的老年人群中，年龄每增加5岁，患病危险度会增加1.85倍。随着老龄化程度的加快，预计到本世纪中叶，我国的老年人口数量大约会增长到4亿，阿尔茨海默病患者将接近2000万。如此庞大的患病群体，必将对社会、医疗体系、家庭、伦理等方面带来前所未有的挑战。
阿尔茨海默病，俗称早老性痴呆、老年痴呆、痴呆症，是一种发病进程缓慢、随着时间不断恶化的神经退行性疾病，此病症占了痴呆症的六到七成。最常见的早期症状为短期记忆丧失（难以记住最近发生的事），随疾病的进展，其它症状会陆续出现，包括语言障碍、定向障碍（包括容易迷路）、情绪不稳、丧失动机、无法自理等。当情况进一步恶化时，患者会和家庭或社会脱节，并逐渐丧失身体机能，最终导致死亡。虽然疾病进程因人而异，但确诊后平均存活约三到九年。
大部分患阿尔兹海默病的病因仍不清楚，目前有几个不同的假说，其中较为主流的是β淀粉样蛋白（Aβ）毒性假说和tau蛋白假说。然而，虽然目前靶向Aβ的药物开发较多，但与此相关的多种药物不断在临床试验中折戟沉沙，基于这一假说的相关研究热情也在逐渐衰退。tau蛋白假说则认为，过度磷酸化和或错误折叠的tau蛋白在神经元中更容易聚集，并形成神经纤维缠结，从而导致神经元损伤或死亡，最终引起认知功能下降。
那么错误折叠或过度磷酸化修饰的tau蛋白是如何从局部扩散到整个大脑的？大量研究显示，tau蛋白具备像朊病毒一样“传染”的特性，它通过迫使正常tau蛋白发生与其相同形式的错误折叠，从而在大脑中散播。错误折叠的tau蛋白首先出现在大脑的记忆中心——內嗅皮层和海马，随着疾病进展，相继出现在其它脑区，最终扩散到整个大脑。
目前存在的tau扩散机制主要有：① 跨突触传播，即神经元内tau蛋白通过突触前膜释放病理性tau到突触间隙，被下游神经元突触后膜吸收而形成病理性tau，是一种上下级神经元间的传播。② 神经元间隧道纳米管（nanotube）传播，即细胞内的tau蛋白可以通过隧道纳米管等物理连接在细胞间直接转移。③ Tau种子病理传播，即tau蛋白以游离体（ectosome）或外泌体（exosome）形式释放到细胞外，形成tau种子病理，之后tau种子病理侵染正常神经元而形成病理性tau的扩散（图2）。这些病理性tau传播机制已经在小鼠模型中得到证实，并且通过采用PET、fMRI追踪技术，在人类大脑中也捕捉到了tau病理扩散进程。
图2. Tau蛋白传播途径：①Tau种子病理传播（上游离体、下外泌体）②神经元离子通道传播 ③跨突触传播。引自：李思苹等，《中国病理生理杂志》，2019
那么病理性tau传播的机制是什么呢？有趣的是，神经元激活被报道可促进tau的释放，而阿尔兹海默病中已知存在过多的神经元激活[1]，这可能是阿尔兹海默病脑内tau扩散的机制之一。近期有研究显示，低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）控制tau蛋白的内吞以及后续tau的传播，而下调LRP1可有效阻止神经元间的tau传播过程。还有研究表明，包含tau“种子”的外泌体内化到细胞中后，可持续活化内溶酶体，使其通透性增加，tau蛋白借此“逃逸”到胞浆中，并诱导tau聚集[2]。以上这些研究从不同角度探究了tau传播的机制，为从不同阶段阻断tau传播提供新的思路。当然tau传播的机制还有待更深入的研究，这无疑对阿尔兹海默病的治疗带来曙光。值得欣慰的是，目前Pinteon Therapeutics公司研发的靶向cis-pT231-tau（具有神经毒性的tau蛋白构象）的新型抗体PNT001已进入临床开发阶段，PNT001通过精确靶向和中和携带cis-pT231的tau蛋白来阻断毒性tau蛋白的扩散，进而达到保护大脑正常运作，治疗阿尔茨海默病的目的。
由于tau蛋白的病理性传播在阿尔兹海默病发病机制中发挥着重要作用，当前将病理性tau蛋白传播作为治疗靶点的新型药物也在积极地研发中，为攻克这一严重危害人类生存质量的疾病带来曙光。希望不久的将来，人们能够在阿尔兹海默病的治疗研究领域出现突破性进展，惠及广大认知障碍患者及其家庭。
- 作者信息 -
李冠贤、张洪峰（厦门大学）
主要参考文献：
【1】Jessica W Wu, S Abid Hussaini, Isle M Bastille, Gustavo A Rodriguez Neuronal activity enhances tau propagation and tau pathology in vivo.Nature neuroscience. 2016Aug;19(8):1085-1092 doi:10.1038/nn.4328
【2】Juan Carlos Polanco, Gabriel Rhys Hand, Adam Briner, Chuanzhou Li, Jürgen Götz1, Exosomes induce endolysosomal permeabilization as a gateway by which exosomal tau seeds escape into the cytosol. Acta Neuropathologica (2021) 141:235-256. doi.org/10.1007/s00401-020-02254-3.
